Generalidades sobre la estructura e implicaciones biológicas de canales iónicos sensibles a estímulos mecánicos y dependientes de voltaje o ligando.

1. Introducción

Los canales iónicos son estructuras proteicas altamente selectivas que permiten el flujo de iones a través de la membrana plasmática. Estructuralmente, los canales iónicos están conformados por proteínas adicionales denominadas compuertas. Las compuertas determinan la apertura o cierre del poro de los canales iónicos ante estímulos mecánicos, cambios en el potencial de membrana y/o presencia de ligandos. Por este motivo, los canales iónicos son clasificados en sensibles a estímulos mecánicos, dependientes de voltaje, dependientes de ligando o bien, pasivos (Menéndez, 2004). La primera de estas categorías hace alusión a aquellas estructuras que ante vibraciones, tacto, presión o estiramento, se abren o cierran y por consiguiente, permiten el flujo de iones. Por otra parte, la segunda clase se refiere a canales iónicos que se abren o cierran ante cambios en el potencial de membrana. Finalmente, los canales dependientes de ligando se abren o cierran al interactuar con ligandos celulares, por ejemplo; neurotransmisores, hormonas, iones, y sustancias químicas.

Originalmente, los canales iónicos fueron estudiados por microscopía electrónica y consecuentemente, por resonancia magnética nuclear (RMN), cristalografía de rayos X, y Patch-Clamp. El estudio de canales iónicos también involucra amplio conocimiento electrofisiológico, pues el entendimiento de sus propiedades y permeación iónica, es logrado mediante el uso de teorías y modelos destinados a simular su comportamiento. En este contexto, algunos ejemplos incluyen la teoría de Poisson-Nernst-Planck, análisis del movimiento Browniano de los iones, y los modelos Hidden Markov (Chung, Anderson, y Krishnamurthy, 2007). De igual manera, el uso de sistemas de expresión y ensayos moleculares complejos como mutagénesis de sitio dirigido ha permitido determinar los componentes necesarios para que los canales iónicos desempeñen sus funciones biológicas (Terlau y Stühmer, 1998).

Los canales iónicos regulan procesos vitales para el organismo, por ejemplo; secreción de hormonas y neurotransmisores, transducción sensorial, control del equilibrio hídrico y electrolítico, regulación de la presión sanguínea, proliferación celular, contracción muscular, y procesos cognitivos (Martínez-Rosas, 2004; Liddle, 2010). Sin embargo, la presencia de alteraciones moleculares y celulares, es un factor que contribuye a su disfuncionalidad. Las enfermedades relacionadas con canales iónicos, también denominadas canalopatías, tienen repercusiones en el sistema muscular, esquelético, vascular, pulmonar y neuronal (Prada, 2001). Por tanto, a través de PubMed y Google scholar, el presente ensayo recopila evidencia reciente sobre los componentes estructurales, propiedades biológicas, y relación patológica de tres tipos de canales iónicos; sensibles a estímulos mecánicos, dependientes de voltaje, y dependientes de ligando. Asimismo, se presenta su distribución y localización en sistemas procariotas y eucariotas. Por último, se concluye que el estudio de canales iónicos es relevante para entender procesos fisiológicos y celulares importantes, así como para el desarrollo de fármacos destinados al tratamiento de canalopatías.

2. Canales iónicos sensibles a estímulos mecánicos

Los canales iónicos son accionados por estímulos mecánicos, eléctricos, y químicos. Los canales sensibles a estímulos mecánicos (MSCs, por sus siglas en inglés) son estructuras conservadas evolutivamente, y se abren o cierran ante variaciones en el tacto, presión, estiramiento de un tejido, cambios en presión sanguínea, y volumen celular. El resultado de su activación se ve reflejado en eventos intracelulares de origen eléctrico, osmótico y/o químico (Ridone, Vassalli, y Martinac, 2019). Los MSCs se distribuyen en células procariotas y eucariotas, son altamente permeables a calcio (Ca²⁺), y se dividen según su estructura, sensibilidad y respuesta ante inducciones mecánicas (Martinac y Cox, 2017; Gottlieb, Suchyna, y Sachs, 2007). En la figura 1 se resumen los estímulos, clasificación, y distribución de MSCs.

En el humano, la presencia de MSCs está documentada en células epiteliales del cabello, receptores para el tacto, receptores para el gusto, y neuronas sensoriales (Ranade, Syeda, y Patapoutian, 2016). Los canales MSCs son cruciales en procesos biológicos, especialmente por su participación en la percepción del dolor y vasodilatación. Por este motivo, alteraciones en los canales MSCs pueden ocasionar el padecimiento de arritmias, hipertrofia, distrofia muscular, enfermedades renales, degeneración neuronal, y procesos cancerígenos (Martinac, 2012). Aunque el número y clasificación de MSCs es extenso, en los siguientes apartados se abordan las características estructurales, distribución celular, funciones biológicas, y patologías relacionadas (según corresponda) con algunos ejemplos comunes de estas moléculas.

2.1. Canales MscL

Los canales MscL y sus homólogos MscS, son homo-pentámeros (~136 aminoácidos) abundantes en Escherichia coli y en miembros del dominio Archaea. En este contexto, los canales de estos grupos se han reportado en Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas fluorescens, entre otros. El uso de cristalografía de rayos X y otros modelos experimentales revelaron que ambos canales poseen dos 𝛼-hélices transmembrana (TM1 y TM2, por sus siglas en inglés), un extremo N- y C-terminal citoplasmático (Oakley, Martinac, y Wilce, 1999), y un diámetro de poro que oscila entre 30 a 40 Å.

En bacterias, estas moléculas sensan tensión en la membrana plasmática y consecuentemente actúan como válvulas que regulan cambios en la presión osmótica (Jeon y Voth, 2008). En canales MscS, este fenómeno se atribuye a que los residuos aminoacídicos L35, I39, L42, I43, N50, I78, y L82, estabilizan su estado cerrado al promover interacciones hidrofóbicas con los fosfolípidos que conforman la bicapa lipídica de la bacteria (Malcolm, Blount, y Maurer, 2015).

2.2. Canales Piezo1

Los MSCs Piezo1 representan una familia de proteínas homotrimericas (~7500 aminoácidos) que regulan la homeostasis osmótica, visceral, epitelial y somática, así como el flujo sanguíneo en varios vertebrados. Desde su descubrimiento en 2010, Piezo1 y sus semejantes, han sido reconocidos por ser críticos al sensar tacto, dolor, y tensión en la membrana celular. Estructuralmente, está reportado que los MSCs Piezo1 poseen ciento catorce hélices transmembrana, nueve motivos estructurales repetidos, un dominio C-terminal intracelular, y un diámetro de poro de ~4 Å entre los residuos P2536/E2537 (Nosyrevam Thompson, y Syeda, 2020). Las mutaciones en MSCs Piezo1 están relacionadas con el padecimiento de xerocitosis, linfedema, artrogriposis, apnea del sueño, pérdida de propiocepción, y desarrollo vascular anormal (Botello-Smith et al., 2019).

2.3. Canales K2P y TREK-2

Los MSCs TREK-2 son estructuras proteicas pertenecientes al grupo de canales de potasio (K⁺) con dominio de dos poros (K2P, por sus siglas en inglés). Los canales TREK-2 son indispensables en el proceso de percepción del dolor, temperatura y tensión en la membrana (MT, por sus siglas en inglés) celular. Interesantemente, también detectan cambios de pH, y son regulados por fármacos (p.e., analgésicos y antidepresivos), y ácidos grasos poli-insaturados (p.e., ácido araquidónico) (Brennecke y de Groot, 2018; Dong et al., 2015). Originalmente, los canales K2P fueron descubiertos en Saccharomyces cerevisiae y posteriormente clonados en Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, y células de mamíferos (O​’Connell, Morton, y Hunter, 2002).

Estructuralmente, los miembros de la familia K2P presentan cuatro dominios transmembrana (M1-M4) ensamblados como dímeros, un dominio extracelular cap, y un filtro de selectividad. Adicionalmente, se caracterizan por ser modulados por proteínas G y segundos mensajeros. En comparación con otros canales, los MSCs TREK-2 se expresan principalmente en células de Müller, las cuales, se localizan en la retina y promueven la homeostasis y metabolismo de neuronas retinianas, al igual que la transmisión de luz a través de fotorreceptores. Usualmente, las alteraciones en canales K2P están involucradas en el padecimiento de enfermedades autoinmunes, neurodegenerativas, y cancerígenas (Hughes et al., 2017).

3. Canales iónicos dependientes de voltaje

Los canales iónicos eléctricos, también denominados dependientes de voltaje (VGICs, por sus siglas en inglés), se abren o cierran en respuesta al gradiente electroquímico de la membrana celular. Dependiendo del ion que difunda a través de estas estructuras, se clasifican en canales iónicos dependientes de sodio (Na_vs), K⁺ (K_vs), Ca²⁺ (Ca_vs) y cloruro (Cl_vs). El transporte de cualquiera de estos iones es influenciado por otras moléculas de señalización celular, por ejemplo; cinasas, grupos fosfato, nucleótidos, y proteínas G (Lipscombe y Toro, 2014). Estructuralmente, los VGICs están conformados por cuatro dominios que sensan cambios de voltaje y dos dominios que constituyen el poro del canal. Debido a la presencia de aminoácidos ácidos o básicos, los VGICs poseen alta selectividad por un determinado tipo de ion, así como la capacidad de responder ante cambios del potencial de membrana (Casem, 2016). En la figura 2 se resumen los estímulos, clasificación, y distribución de VGICs.

Los VGICs se expresan en axones y dendritas, principalmente. Sin embargo, también predominan en otros componentes del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) y sistema nervioso periférico (PNS, por sus siglas en inglés). Algunos ejemplos incluyen el nervio espinal, la corteza cerebral, la corteza visual, la corteza sensorial, células de Purkinje, entre otros (Wang, Ou, y Wang, 2017). Los VGICs definen la excitabilidad celular, favorecen la exocitosis de vesículas sinápticas, contracción muscular, y comunicación de células nerviosas. Generalmente, las aberraciones en canales de esta categoría suelen estar relacionadas con el padecimiento de varias patologías, por ejemplo; miotonías, síndrome del intervalo QT , síndrome de Brugada, hipertermia maligna, miastenia, y parálisis periódica hiper- e hipocaliémica (Hübner y Jentsch, 2002).

Existen varias similitudes entre los miembros que pertenecen al grupo de VGICs, por ejemplo; los canales Na_vs y Ca_vs son semejantes topológicamente por veinticuatro segmentos organizados en cuatro dominios homólogos constituidos por seis segmentos transmembrana (Shaya et al., 2011). De igual manera, dichos VGICs son parecidos en el filtro de selectividad y capacidad de permeación hacia su respectivo ion. Sin embargo, a pesar de sus semejanzas moleculares y estructurales, se han reportado diferencias significativas entre cada uno de ellos (de Lera Ruiz y Kraus, 2015). Por tanto, en los siguientes apartados se presentan características estructurales, distribución celular, implicaciones biológicas y patológicas de los canales Na_vs, Ca_vs, K_vs, y Cl_vs.

 

3.1. Canales Na_vs

Los VGICs Na_vs son esenciales en la iniciación y propagación de potenciales de acción en neuronas y otras células excitables (p.e., miocitos y células endocrinas). Los canales Na_vs están conformados por una subunidad 𝛼 (~260 kDa) asociada con una o varias subunidades-𝛽 auxiliares (𝛽1, 𝛽2, y 𝛽3; ~36 kDa) (Frank y Catterall, 2003). Los cuatro dominios homólogos (DI-DIV, por sus siglas inglés) que conforman la subunidad 𝛼 contienen seis segmentos transmembrana (S1-S6) y una región destinada al proceso de permeación y selectividad por el ion. En esta misma estructura, el segmento S4 es una región anfipática rodeada por residuos de arginina (R) y lisina (K) que funge como sensor de voltaje (George, 2005). Por su parte, la subunidad 𝛽, está constituida por un extremo N-terminal, un dominio transmembrana (TM) 𝛼 hélice, y un dominio C-terminal intracelular. El arreglo estructural que forman dichas estructuras da origen al poro central del canal. Existen diez genes que codifican exclusivamente para las subunidades que conforman los canales Na_vs y son denominados SCNxA (Fux et al., 2018). Las isoformas de la subunidad 𝛼 son codificadas por nueve genes (SCN1A, SCN2A, SCN3A, etc.) y las subunidades-𝛽 son expresadas por cuatro genes (SCN1B, SCN2B, SCN3B, etc.) (George, 2005). En mamíferos, los canales Na_vs se clasifican de acuerdo con la isoforma de la subunidad 𝛼.

Los VGICs Na_vs se categorizan desde Na_v1.1 hasta Na_v1.9. La distribución tisular y/o celular de estos canales es variable, por ejemplo; los canales Na_v1.2, Na_v1.3, y Na_v1.6 son predominantes en el CNS, y los canales Na_v1.4 se expresan mayoritariamente en el músculo esquelético. Por otra parte, mientras los canales Nav1.5 se encuentran en el músculo cardiaco, los canales Nav1.7, Nav1.8, y Nav1.9 son abundantes en el PNS (Xu et al., 2019). Considerando que los canales Na_vs destacan por su capacidad de transmitir pulsos despolarizantes a través de la red celular, sus funciones se centran en la contracción del músculo cardiaco, procesos de secreción, y neurotransmisión (Marban, Yamagishi, y Tomaselli, 1998; Lenaeus et al., 2017)). El desarrollo de aberraciones moleculares en los VGICs Na_vs se ven reflejadas en la incidencia de epilepsia, fibrilación idiopática ventricular, disfunción neuronal, parálisis periódica, miotonía, entre otras (Simkin y Bendahhou, 2011).

 

3.2. Canales Ca_v

Los VGICs Ca_v son estructuras determinantes en cambios del potencial de membrana y en varios procesos fisiológicos. Estructuralmente, los canales Ca_v cuentan con cuatro dominios homólogos repetidos (DI-DIV) conformados por seis segmentos 𝛼 hélice transmembrana (S1-S6). Al igual que VGICs Na_vs, los segmentos S4 y S1 constituyen los sensores de voltaje, pues debido a la presencia de K y/o R, son capaces de sensar cambios en el gradiente eléctrico en la membrana celular (Senatore, Raiss, y Le, 2016). De acuerdo con la intensidad del voltaje, los VGICs Ca_v se clasifican en canales activados por alto voltaje (HVA, por sus siglas en inglés) y en canales activados por bajo voltaje (LVA, por sus siglas en inglés) (Neely e Hidalgo, 2014).

Los canales Ca_v HVA están subcategorizados según el tipo de corriente, por ejemplo; L, N, P/Q, y/o R. Los canales Ca_v tipo L promueven procesos de excitación-secreción de células endocrinas y algunas neuronas. Por otra parte, las actividades de canales Ca_v tipo N y R se enfocan en la liberación de neurotransmisores y excitabilidad celular (Lee et al., 2002). Por su parte, los canales Ca_v tipo P/Q actúan como mediadores de la despolarización en células de Purkinje (Wright, Pope, y Liu, 2009).

Los canales Ca_v se distribuyen en células epiteliales, bronquiales, neuronas, músculo liso vascular, músculo liso epitelial, músculo esquelético, y en células del sistema endocrino (Niisato y Marunaka, 2020; Triggle, 1998). La función de los canales Ca_vs varía entre sus miembros por ejemplo; los canales Ca_v1.1 y Ca_v1.2 participan en el proceso de excitación-contracción del músculo esquelético y regulan la transcripción. En contraparte, los canales Ca_v1.3 regulan la secreción endocrina y la concentración de Ca²⁺ en el soma neuronal. Las alteraciones en canales de Ca_v pueden ocasionar el padecimiento de parálisis periódica, hipocalcemia, síndrome de Timothy, autismo, migraña, desmayos, y ataxia (Catterall, 2011).

3.3. Canales K_v

Los VGICs K_v representan estructuras proteicas que, al estar distribuidas en la membrana celular, regulan el flujo y eflujo de iones K⁺. El genoma humano codifica aproximadamente cuarenta tipos de canales de potasio regulados por voltaje (Mohammad, 2020). De acuerdo con sus funciones, estructura y homología genética, los canales K_v y sus semejantes, son clasificados en doce subfamilias (K_v1-K_v12) (Catterall, 2013). Convencionalmente, cada una de las subfamilias de canales K_v recibe nombres específicos, por ejemplo; K_v1 (Shaker), K_v2 (Shab), K_v3 (Shaw), K_v4 (Shal), K_v7 (K_vLQT), entre otros (Bachmann et al., 2020).

Los canales K_v cuentan con seis hélices (S1-S6) transmembrana necesarias para el funcionamiento estructural y biológico del canal. En este contexto, los segmentos S5-S6 conforman el tetrámetro necesario para la formación del poro y consecuente transporte de iones K⁺. Los segmentos S1-S4 son requeridos para la detección del cambio de potencial de membrana. Por otra parte, los canales K_v poseen extremos N-terminal y C-terminal citoplasmáticos necesarios para la difusión exclusiva de iones K⁺. No obstante, la presencia de complejos conformados por subunidades-𝛼 y -𝛽 es necesaria para la regulación y soporte del canal (Grizel, Glukhov, y Sokolova, 2014; Kuang, Purhonen, y Hebert, 2015).

Los canales K_v se distribuyen principalmente en los axones, somas, y dendritas (McKeown et al., 2008). Estas moléculas cumplen funciones sumamente relevantes, por ejemplo; aseguran el funcionamiento de células excitables, regulan procesos apoptóticos, favorecen el crecimiento y diferenciación celular, permiten la liberación de neurotransmisores y hormonas, y mantienen la actividad cardiaca (Grizel, Glukhov, y Sokolova, 2014). Sin embargo, errores en su funcionalidad pueden ocasionar el padecimiento de síndrome de Morvan, encefalitis límbica, neuro-miotonías, desmayos, entre otros (Merchut, 2010).

 

3.4. Canales Cl_vs

Los canales de cloruro (CICs, por sus siglas en inglés) son estructuras presentes en la membrana celular y facilitan el transporte de iones cloro (Cl^–). Los VGICs Cl_v se clasifican en dos grupos principales: familia CIC y reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). El estudio de canales Cl_v comenzó en modelos procariotas y eucariotas (Imbrici et al., 2015); posteriormente se reveló que en mamíferos son expresados por nueve diferentes genes (ClC-1-ClC-7, ClC-Ka, y ClC-kb) (Shen et al., 2021).

La topología de canales Cl_v es compleja, ya que están constituidos por dieciocho 𝛼 hélices (aproximadamente) de longitud variable y diez dominios transmembrana (Jentsch et al., 2002). Las 𝛼-hélices D, F, N, y R, poseen extremos N-terminal cargados positivamente por varios aminoácidos. Por otra parte, cuentan con extremos citoplasmáticos involucrados en el tráfico de iones y otras funciones de los canales C_v. Este fenómeno es atribuido a la presencia de residuos tirosina (Y) y al proceso de interacción entre los extremos citoplasmáticos y dominios CBS. De hecho, se ha identificado que mutaciones en estos últimos están asociados al padecimiento de múltiples enfermedades (Poroca, Pelis, y Chappe, 2017).

La ubicación de miembros de canales Cl_v predomina en varios tejidos y/o células, por ejemplo: células epiteliales, neuronas, músculo esquelético, compartimientos glandulares, y vías aéreas. Sin embargo, su distribución puede variar según el tipo de canal, por ejemplo; los canales ClC-3 predominan en el cerebro, y los canales ClC-4 se localizan mayormente en espacios intracelulares. Por otra parte, canales CFTR, se distribuyen en la membrana apical de intestinos, glándulas secretoras, y ductos biliares. En comparación con otros canales VGICs, los canales Cl_v son activados por cambios en el pH y excitabilidad celular, hiperpolarización, concentración de iones Cl^–, mensajeros intracelulares, entre otros (Martinez y Mohiuddin, 2021).

Las funciones de canales Cl_v se centran en monitorear el volumen celular y la excitabilidad celular, así como de favorecer la acidificación de organelas intracelulares, y regular la actividad de otros receptores (p.e., receptores GABA), la proliferación y muerte celular (Suppiramaniam et al., 2010). Las mutaciones en los genes que codifican canales Cl_v están relacionadas con el padecimiento de miotonía congénita, fibrosis quística, epilepsia, sordera, osteopetrosis, y almacenamiento lisosómico (Planells-Cases y Jentsch, 2009).

 

4. Canales iónicos dependientes de ligando

Los canales iónicos activados por estímulos químicos, también denominados dependientes de ligando (LGICs, por sus siglas en inglés), constituyen una gran familia de estructuras oligoméricas transmembrana que, mediante señales químicas inducidas por neurotransmisores y/o otros ligandos, promueven el flujo de iones. Existen varios miembros que integran este grupo, por ejemplo; receptores de acetilcolina de tipo nicotínico (nAChR, por sus siglas en inglés), receptores de adenosina trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés), receptores de ácido 𝛾-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), receptores de glutamato, receptores de glicina, y receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, por sus siglas en inglés) (Li, Wong, y Liu, 2014). Los LGICs están presentes en el PNS, sistema esquelético, sistema endocrino, células endoteliales, linfocitos T, y en la glia (Briggs y Gopalakrishnan, 2007). Las actividades desempeñadas por los LGICs favorecen el desarrollo de memoria y aprendizaje, así como la transmisión sináptica, liberación de neurotransmisores, muerte neuronal, y sensación de dolor (Yi y Jan, 2002). No obstante, la función de los LGICs es regulada por agentes endógenos, exógenos, y/o por moduladores alostéricos. En la figura 3 se resumen los estímulos, clasificación, y distribución de LGICs.

4.1. Receptores de acetilcolina tipo nicotínico (nAChRs)

Los receptores de acetilcolina tipo nicotínico (nAChRs, por sus siglas en inglés) son proteínas transmembrana alostéricas que regulan la traducción quimio-eléctrica a través del sistema nervioso (Changeux y Pass, 2009). Estructuralmente, las moléculas nAChRs están conformadas por nueve subunidades clasificadas en 𝛼 (𝛼2-𝛼10) y tres 𝛽 (𝛽2-𝛽4). La combinación entre ambas subunidades da origen a varios nAChR, por ejemplo; la unión 𝛼4𝛽2 caracteriza a nAChRs localizados en el cerebro, mientras que la combinación 𝛼3𝛽4* conforma a nAChRs distribuidos en el PNS. Por otra parte, los nAChRs se caracterizan por poseer un extremo N-terminal largo, un extremo C-terminal corto, y cuatro regiones hidrofóbicas transmembrana (M1-M4). Cada uno de estos componentes determina la funcionalidad de los nAChRs, por ejemplo; el dominio N-terminal contribuye a la interacción con el ligando, y el segmento M2 constituye el poro iónico (Dani, 2015).

Los genes que codifican a estos receptores son denominados Chrnxy; el prefijo Chrn indica que se trata de un receptor colinérgico, y el sufijo xy representa la subunidad; mutaciones en estos genes perjudica la funcionalidad e interacción de nAChRs con su ligando (Wilking y Stitzel, 2014). Los nAChRs son activados por su ligando principal acetilcolina (ACh, por sus siglas en inglés); la interacción entre moléculas ACh y sus receptores, favorece la permeabilidad de cationes Na⁺ y Ca²⁺ (Yang, Jin, y Wu, 2009).

Los genes que expresan nAChRs se localizan en terminales nerviosas presinápticas, piel y células pulmonares; la presencia de nAChRs en otros tejidos sugiere que, además de regular la transmisión sináptica, también regulan otros procesos biológicos vitales. En este sentido, los nAChRs regulan uniones neuromusculares, mecanismos celulares, y muerte celular (Dang, Meng, y Song, 2016). Las alteraciones en este tipo de receptores ocasionan el desarrollo de Alzheimer, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson (Ho, Abraham, y Lewis, 2020).

4.2. Receptores de ácido 𝛾-aminobutírico (GABARs)

Los receptores GABA (GABARs, por sus siglas en inglés) son estructuras proteicas necesarias para regular procesos de inhibición sináptica en el CNS. En mamíferos, los GABARs son codificados por diecinueve genes; el splicing de los mismos ocasiona la diversidad estructural de estos receptores (Sallar, Letourneur, y Legendre, 2021). Estructuralmente, los GABARs son moléculas heteropentamericas conformadas por dos subunidades 𝛼 y 𝛽, una subunidad 𝛾, una subunidad 𝛿, una subunidad 𝜀, una subunidad 𝜋, y una subunidad θ. Cada subunidad consiste de dominios extracelulares arreglados en láminas 𝛽, así como de varios dominios 𝛼 transmembrana (Kasaragod y Schindelin, 2019). La combinación de estas subunidades da origen a once subtipos de GABARs con propiedades electrofisiológicas y farmacológicas diferentes (Sarto-Jackson y Sieghart, 2008). Sin embargo, este fenómeno dep​ende de varios factores, por ejemplo; región del cerebro donde se expresan, tipo de célula, etapa de desarrollo, y condiciones fisiológicas y patológicas (Serrano-Regal et al., 2020).

Los GABARs son sintetizados y ensamblados en el retículo endoplasmático (ER, por sus siglas en inglés), y posteriormente son transportados por vesículas. La presencia de GABARs es el resultado de procesos de endocitosis dependientes de clatrina. La funcionalidad es determinada por modificaciones post-traduccionales, por ejemplo; fosforilación y palmitoilación. A nivel celular, el número de GABARs es regulado por ubiquitinación y degradación por el sistema proteosoma (Jacob, Moss, y Jurd, 2008). Los receptores GABA se distribuyen en oligodendrocitos (OLs, por sus siglas en inglés), células de Schwann (SCs, por sus siglas en inglés), y neuronas.

Las funciones de GABARs dependen del flujo de iones intracelulares Cl^–, y se concentran en el CNS y PNS, especialmente en la formación de sinapsis, y en el desarrollo y modulación del crecimiento neuronal (Mele, Costa, y Duarte, 2019). Las alteraciones en GABARs suelen estar relacionadas con el padecimiento de epilepsia, patologías psiquiátricas, espasticidad, síndrome de persona rígida (mejor conocido como Stiff person syndrome), enfermedad de Huntington, entre otros (Ting Wong et al., 2003).

 

4.3. Receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HTRs)

Los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HTRs, por sus siglas en inglés) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas-G (GPCRs, por sus siglas en inglés) y son permeables a iones Na⁺, K⁺​, y Ca²⁺ (Greene y Pisano, 2018) Estructuralmente, los 5-HTRs están conformados por siete dominios transmembrana y son clasificados según el tipo de proteínas-G al que están unidos. Por tanto, es común identificar en la literatura a los grupos 5-HT₁Rs acop​lados con G𝛼_i/G𝛼_o, 5-HT₂Rs acoplados con G𝛼_q, y 5-HT₄Rs, 5-HT₆Rs, y 5-HT₇Rs acoplados con G𝛼_q. Es preciso mencionar que el acoplamiento de 5-HT₅Rs con GPCRs aún no se conoce en su totalidad (Stiedl et al., 2015). Simultáneamente, la asociación entre 5-HTRs y GPCRs activa varias vías de señalización celular, por ejemplo; la v​ia cinasa regulada por señalización extracelular (ERK, por sus siglas en inglés) (Zhang y Stackman Jr., 2015).

Los 5-HTRs se localizan en dendritas, somas, y núcleo de neuronas, así como en regiones pre- y postsinápticas, CNS, sistema límbico, células granulares del hipocampo, entre otros. Los 5-HTRs promueven la inhibición neuronal, favorecen la liberación de neurotransmisores, promueven la contracción muscular, intervienen en procesos de vasoconstricción, entre otros (Pithadia y Jain, 2009). Por otra parte, la interacción entre serotonina (ligando principal; 5-hidroxitriptamina) y sus receptores modula funciones fisiológicamente favorables, por ejemplo; sueño, apetito, temperatura corporal, dolor, emociones, y procesos cognitivos. Es importante considerar que las propiedades fisiológicas y biológicas de estos receptores es regulada por segundos mensajeros, por ejemplo; adenosina monofosfato (AMP, por sus siglas en inglés) cíclico y Ca²⁺. Generalmente, las mutaciones en este tipo de canales están relacionadas con episodios de esquizofrenia, depresión, ansiedad, adicción a drogas, entre otros.

 

5. Conclusiones

Los canales iónicos son estructuras proteícas indispensables en el transporte de cationes y aniones a través de la membrana plasmática. Su distribución está documentada en sistemas procariotas y eucariotas. En células procariotas, los canales iónicos son necesarios durante el mantenimiento de la homeostasis celular y cambios de presión osmótica. En células eucariotas, la adecuada funcionalidad de canales iónicos determina procesos fisiológicos y patológicos. De acuerdo con su arreglo conformacional y estímulos a los que responden, los canales iónicos se clasifican en sensibles a estímulos mecánicos, dependientes de voltaje, y dependientes de ligando.

El presente trabajo recopila evidencia reciente sobre las características estructurales de las tres categorías de canales. En este contexto, la información desarrollada demuestra que están conformados por varias subunidades proteicas que, en su mayoría, se caracterizan por ser , o (según corresponda). De acuerdo con sus componentes proteicos, los canales iónicos mencionados presentan variabilidad en su distribución y función. Los canales iónicos sensibles a estímulos mecánicos se localizan en el pulmón, vejiga, y estómago. Por otra parte, los canales iónicos dependientes de voltaje y dependientes de ligando están documentados en varios tejidos y células, por ejemplo; músculo esquelético, cerebro, nervio espinal, células endoteliales, células de Schwann, células de Purkinje, entre otras.

Las tres clases de canales iónicos tienen implicaciones biológicas y patológicas. La adecuada funcionalidad de canales sensibles a estímulos mecánicos, dependientes de voltaje, y dependientes de ligando, regula procesos fisiológicos y celulares cruciales, por ejemplo; percepción del dolor y cambios de temperatura, contracción muscular, metabolismo celular, proliferación celular, liberación de neurotransmisores y hormonas, procesos de aprendizaje, entre otras. Sin embargo, en caso de presentarse aberraciones en su expresión y/o actividad, este ensayo documenta su relación con el padecimiento de múltiples patologías, por ejemplo; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de Brugada, depresión, esquizofrenia, arritmia, miotonía, entre otras.

Este trabajo contribuye, en parte, al estado del arte sobre la conformación, distribución, funciones biológicas e implicaciones patológicas relacionadas con canales sensibles a estímulos mecánicos, dependientes de voltaje, y dependientes de ligando. El desarrollo de nuevas técnicas permitirá expandir su conocimiento e impulsará el descubrimiento de moléculas potencialmente terapéuticas destinadas a erradicar o mitigar el padecimiento de canalopatías.

6. Referencias

1. Terlau, H., y Stühmer, W. (1998). Structure and function of voltage-gated ion channels. Die Naturwissenschaften, 85(9), 437-444.

2. Menéndez, J. T. (2004). Los poros y los canales iónicos regulan la actividad celularc. In Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia(Vol. 70, No. 1).
3. Chung, S. H., Anderson, O. S., y Krishnamurthy, V. V. (Eds.). (2007). Biological membrane ion channels: dynamics, structure, and applications. Springer Science & Business Media.

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Sobre el autor:

Jorge Luis Mejía-Méndez^1*. Laboratorio de Investigación Fitoquímica. Departamento de Ciencias Químico-Biológicas. Universidad de las Américas Puebla (UDLAP), San Andrés Cholula, 72810 Puebla, México. jorge.mejiamz@udlap.mx