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Enfermedad atípica: Ontogénesis Imperfecta

Enfermedad atípica: Ontogénesis Imperfecta

Onteogénesis Imperfecta: a menudo llamada enfermedad de los huesos de cristal o huesos frágiles.

La osteogénesis imperfecta (OI) es un tipo de trastorno genético autosómico dominante en la mayoría de los casos, sin embargo, puede ocurrir como una herencia autosómica recesiva del tejido conectivo hereditario, a menudo llamada enfermedad de los huesos de cristal o huesos frágiles. En la osteogénesis imperfecta el hueso y el tejido conjuntivo son frágiles y como consecuencia de esta fragilidad pueden producirse diferentes tipos de fracturas, malformaciones, baja estatura, etc.1 La clasificación de Sillence original14 (tipos I-IV), que precedió a la identificación de las causas moleculares de la OI, se basa en criterios genéticos, mutaciones autosómicas dominantes en COL1A1 o COL1A2, que alteran directamente la cantidad o la estructura primaria del colágeno tipo I, dando las características radiológicas y clínicas. La OI ahora se clasifica según las distinciones histológicas y las características fenotípicas (tipos V y VI), los patrones de herencia autosómica recesiva de mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en la modificación postraduccional (tipo VII-IX) o el procesamiento y la reticulación (tipos X-XII) de colágeno y defectos de diferenciación y función de osteoblastos (tipos XIII-XVIII). 9

Ontogénesis Imperfecta Contexto UDLAP

Figura 2: Diagrama paciente sano vs paciente con O.I. Elaboración Propia.

Epidemiología

La OI es una enfermedad rara. Su incidencia se estima entre 1:10.000 y 1:15.000. Esta estimación es un límite inferior, ya que las formas livianas de la enfermedad frecuentemente no se diagnostican. La OI ocurre en todas las razas y es independiente de género. Solamente un 0.008% de la población mundial está afectada por la OI. Esto significa que en la actualidad hay unos 0.5 Millones de personas con OI en el mundo.3

Fisiopatología

El colágeno tipo-1 es un componente estructural de la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar soporte y resistencia a la tracción a los tejidos. Esta proteína, la más abundante en hueso y piel, es sintetizada en el retículo endoplasmático en forma de molécula precursora tras el ensamblaje de dos cadenas peptídicas de pro-colágeno α1 (codificada por COL1A1) y otra de pro-colágeno α2 (codificada por COL1A2), en una triple hélice.2 La glicina se sitúa cada 3 residuos helicoidales (Gly-X-Y secuencia). En este proceso intervienen chaperonas moleculares y enzimas del retículo endoplasmático, las cuáles proporcionan las modificaciones postraducionales (la hidroxilación de residuos específicos de prolina y lisina y la glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) necesarias para el correcto plegamiento de los trímeros de colágeno y su posterior “crosslinking” en la matriz extracelular. Una vez formada la triple hélice, las moléculas de procolágeno I son exportadas al espacio extracelular vía Golgi y transformadas en moléculas de colágeno I funcionalmente competentes y aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibras mediante el corte proteolítico de los pro-péptidos de los extremos amino y carboxilo.7

Tabla 1: Osteógenesis imperfecta con herencia AD. Clasificación de Sillence. 14

Tabla 1: Osteógenesis imperfecta con herencia AD. Clasificación de Sillence. 14

Tabla 2: Osteógenesis imperfecta con herencia AR. Clasificación de Shaheen. 13

Tabla 2: Osteógenesis imperfecta con herencia AR. Clasificación de Shaheen. 13

Etiología

La mayoría de los casos de OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas ( descritas más 1500) bien autosómico dominantes (AD) o bien de novo, en uno de los dos genes que codifican las cadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 y COL1A2). Las anomalías genéticas más frecuentes encontradas en la OI-AD son mutaciones puntuales que afectan al residuo de glicina produciendo alteraciones en la estructura o en la cantidad de colágeno tipo 1, con un fenotipo esquelético y clínico que va desde subclínico a letal, dependiendo de la cadena que se vea afectada, en qué posición de la triple hélice se produce la sustitución y del aminoácido que sustituye a la glicina. Las mutaciones que crean un codón de parada prematuro en el COL1A1 en la mayoría de los casos se corresponden fenotípicamente con la OI Tipo I. 15

Los productos de transcripción de los genes que albergan dicha mutación suelen ser inestables, siendo destruidos por un proceso llamado “non-sense-mediated decay” (NMD), lo que se traduce en un defecto cuantitativo en la producción de colágeno tipo I.6

Los restantes casos de OI (10%) son autosómico-recesivos (A-R) y se caracterizan por una elevada heterogeneidad genética. Entre los genes de OI-AR descritos hasta la fecha se encuentran las tres enzimas que forman el complejo de hidroxilación de la Prolina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CRTAP, LEPRE1 y PPIB); Cabral WA las chaperonas FKBP65 (codificada por FKBP10) y HSP47 (codificada por SERPINH1), que intervienen en el plegamiento y secreción del procolágeno I; SERPINF1, un factor secretable que interacciona con la matriz extracelular y con función anti-angiogénica2; y TMEM38B, un canal específico de cationes monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intracelulares. 12

Manifestaciones clínicas

La gravedad de la osteogénesis imperfecta puede variar. Algunas personas no saben que padecen esta enfermedad hasta que se caen y se rompan un hueso. Para ellas, el único síntoma de la osteogénesis imperfecta puede ser tener fracturas óseas ocasionales. Otras personas pueden sufrir muchas fracturas óseas sin causa aparente.8 Los signos de la osteogénesis imperfecta incluyen: Huesos que se rompen sin una causa conocida o por un traumatismo muy leve, dolor de huesos Anomalías ósea (como escoliosis o piernas arqueadas), estatura baja, dientes frágiles (la llamada “dentinogénesis imperfecta”), una tonalidad azulada, amoratada o agrisada en la esclerótica (el blanco de los ojos), cara de forma triangular, pérdidas auditivas en la edad adulta y articulaciones laxas .4

Diagnóstico

Ademas de tener en cuenta los antecedentes familiares de osteogénesis imperfecta, los médicos se fijan en la presencia de fracturas óseas frecuentes o inexplicables, los problemas dentales, la esclerótica de tonalidad azulada, la baja estatura y otros síntomas o signos indicativos de esta enfermedad en el niño. Para confirmar el diagnóstico, se solicitan pruebas como: Radiografías, que pueden mostrar fracturas curadas.

  • Pruebas del ADN, para identificar la mutación en el gen del colágeno
  • Análisis de sangre o de orina, para asegurarse de que los síntomas no estén causados por otras afecciones, como el raquitismo
  • Pruebas bioquímicas, que pueden incluir una muestra de la piel para examinar el colágeno

En los casos graves, las pruebas prenatales (como las ecografías) permiten detectar fracturas y malformaciones óseas antes de que nazca el bebé. 10

Tratamiento

Actualmente no existe tratamientos curativos para esta enfermedad, pero existen diferentes alternativas terapéuticas como rehabilitación y terapia física, cirugía ortopédica la cual continúa siendo una piedra angular del tratamiento a largo plazo de la OI y es complementaria de la rehabilitación física. Por otra parte el tratamiento farmacológico que consiste en tratar al paciente diagnosticado con O.I con pamidronato disódico (potente antideportivo óseo) por vía oral, inhibidores de la serotonina y de la esclerostina, otra alternativa dentro de este es la reducción de la actividad osteoclástica por medio de bisfosfonatos, inhibidores del RANKL, otros futuros tratamientos: Inhibidores de Catk, además de actualmente el trasplante demedula y la inhibición del gen mutado parece ser una de las alternativas mas prometedoras aunque siguen estando en fase de experimentaicón.5

Pronóstico

El pronóstico para una persona con O.I varía enormente dependiendo de los síntomas y la severidad de éstos. A pesar de las numerosas fracturas, la actividad física limitada y su corta estatura, la mayoría de los niños y adultos afectados por la enfermedad realizan una vida normal y productiva. 11

Referencias

  1. EBSCOhost [Internet]. Ebscohost.com. [citado el 7 de abril de 2021]. Disponible en:https://web.b.ebscohost.com/abstract?direct=true&profile=ehost&scope=site&authtype= crawler&jrnl=1870557X&AN=146570200&h=Ji%2fkQsi1HV1Xrx2EGocQsbIU2tJQjuo1 gTAeyJgzrTPhUKccI0PZLUYGC6L%2firPIMTsoLMvCm%2f3VxxGq3eSLFA%3d%3d &crl=c&resultNs=AdminWebAuth&resultLocal=ErrCrlNotAuth&crlhashurl=login.aspx% 3fdirect%3dtrue%26profile%3dehost%26scope%3dsite%26authtype%3dcrawler%26jrnl% 3d1870557X%26AN%3d146570200
  2. Alanay Y, Avaygan H, Camacho N, Utine GE, Boduroglu K, Aktas D, et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010;86(4):551–9.
  3. De España. Osteogénesis Imperfecta AA de H de C. Pronostico e incidencia de Osteogénesis imperfecta [Internet]. Ahuce.org. [citado el 7 de abril de 2021]. Disponible en: http://www.ahuce.org/Osteogenesis_imperfecta/Diagnostico_y_Manifestaciones_de_la_Ost eogenesis/Pronostico_e_incidencia_de_Osteogenesis_imperfecta.aspx
  4. Osteogénesis imperfecta [Internet]. Kidshealth.org. [citado el 7 de abril de 2021]. Disponible en: https://kidshealth.org/es/parents/osteogenesis-imperfecta-esp.html
  5. Pan KS, Boyce AM. Denosumab treatment for giant cell tumors, aneurysmal bone cysts, and fibrous dysplasia-risks and benefits. Curr Osteoporos Rep. 2021;19(2):141–50.
  6. Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, et al. Erratum: Corrigendum: Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet. 2008;40(7):927–927.
  7. Canty EG, Kadler KE. Procollagen trafficking, processing and fibrillogenesis. J Cell Sci. 2005;118(Pt 7):1341–53.
  8. Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skeletal Radiol. 1987;16(5):360–3.
  9. Escribano-Rey RJ, Duart-Clemente J, Martínez de la Llana O, Beguiristáin-Gúrpide JL. Osteogénesis imperfecta: tratamiento y resultado de una serie de casos. Rev Esp Cir Ortop Traumatol. 2014;58(2):114–9.
  10. Glorieux F. Bone histomorphometric analysis in osteogenesis imperfecta type IV: evidence for three discrete forms. Bone. 1996;19(3):142S.
  11. Prockop DJ. Collagens: Molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem. 1995;64(1):403–34.
  12. Semler O, Garbes L, Keupp K, Swan D, Zimmermann K, Becker J, et al. A mutation in the 5’-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus. Am J Hum Genet. 2012;91(2):349– 57.
  13. Shaheen R, Alazami AM, Alshammari MJ, Faqeih E, Alhashmi N, Mousa N, et al. Study of autosomal recessive osteogenesis imperfecta in Arabia reveals a novel locus defined by TMEM38B mutation. J Med Genet. 2012;49(10):630–5.
  14. Zaripova AR, Khusainova RI. Modern classification and molecular-genetic aspects of osteogenesis imperfecta. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. 2020;24(2):219–27.

15. Willing MC, Deschenes SP, Slayton RL, Roberts EJ. Premature chain termination is a unifying mechanism for COL1A1 null alleles in osteogenesis imperfecta type I cell strains. Am J Hum Genet. 1996;59(4):799–809.

Sobre las autoras

Sauce-Guevara Mildred A. Estudiante de Ciencias Químico-Biológicas en la Universidad de las Américas Puebla.

Contacto: mildred.saucega@udlap.mx

Palacios-Rosas Erika. Estudiante en el Departamento de Ciencias de la Salud de la Universidad de las Américas Puebla, México.

Contacto: erika.palaciosrs@udlap.mx

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